空间代谢组学+蛋白质组学探究肺腺癌治疗的新靶点
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Sep 21,2023
前言
癌基因KRAS是RAS基因亚家族的一员，RAS基因通常在人类癌症中发生突变，包括肺腺癌。RAS基因编码膜定位的G蛋白，是几个信号级联的组成部分，包括Raf-MEK-ERK信号转导通路。KRAS引起的代谢变化被认为在癌症的增殖和存活中起着至关重要的作用，但KRAS对肺腺癌脂肪生成的调控作用尚不明确。MSI作为一种工具已经被广泛研究，它可以将癌组织与正常组织区分开来，并对各种肿瘤进行分类。在本研究中，作者使用解吸电喷雾电离质谱成像(DESI-MSI)分析kras驱动的肺代谢，并结合基因表达分析、纳米级蛋白质组学和MSI分析来研究肺癌中KRAS突变和脂质特征之间的关系。证实了用治疗剂阻断FASN可以防止kras相关的肺癌细胞增殖。
本篇来自于美国斯坦福大学医学院肿瘤学系Dean W. Felsher教授课题组在PNAS 期刊（IF:12.779）发表的题为“Oncogene KRAS activates fatty acid synthase, resulting inspecific ERK and lipid signatures associated with lung adenocarcinoma”的研究成果，通过空间代谢组学（DESI-MSI技术）、蛋白质组学研究方法，确定了脂肪生成的具体变化和特定的脂类。
研究结果
1.KRAS诱导小鼠和人肺腺癌脂肪生成
利用Tet系统在小鼠肺上皮中有条件地表达KRAS基因突变，导致肺腺癌。作者检测了169个微阵列探针识别的13种代谢途径，这些肿瘤的基因表达分析显示许多代谢基因的表达增加。作者发现FA合成途径中的大部分基因都位于差异表达前15位的基因中(图1B)。在被诱导的脂肪生成基因中，作者注意到三个特别重要的基因。FASN是FA合成的调控位点，SCD是该通路中的最后一个酶)(图1C)。SREBP是一种转录因子，可诱导FA、甲戊二酸和胆固醇合成相关基因(26,27)。通过定量PCR (qPCR)确认FASN、SCD和SREBP的诱导(图1C)。因此，KRAS可诱导小鼠肺腺癌中的脂肪生成途径。
接下来，在kras阳性或阴性的人肺腺癌中检测脂肪生成相关基因。kras阳性和阴性肿瘤都过表达脂肪生成基因(图2)。这种过表达可能反映了高增殖细胞中FA合成的必要性。SREBP在kras阴性肿瘤中升高较多，而SCD在kras阳性肿瘤中升高较多。FASN在两方面都被高度上调。因此，在人kras相关肺腺癌中观察到脂肪生成基因的诱导。
2.kras阳性与阴性肿瘤表现出独特的ERK蛋白特征
KRAS阳性和阴性的肺肿瘤表现为ERK2和ERK1的激活(图3 A和B)。与匹配的正常肺组织相比，KRAS阳性的肿瘤表现为pERK2a、pERK2b和ERK2的增加，而KRAS阴性的肿瘤表现出ppERK1的增加和ERK1水平的降低。因此，作者实现了KRAS对各种ERK磷酸异型的不同激活之间的区别。这证实了KRAS诱导ERK的先前观察结果。
关键词：
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